黄精创业网 九蒸九晒黄精 黄精属植物治疗肾精亏虚相关疾病的本草学和药理作用与药效物质研究进展

黄精属植物治疗肾精亏虚相关疾病的本草学和药理作用与药效物质研究进展

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黄精属植物治疗肾精亏虚相关疾病的本草学和药理作用与药效物质研究进展插图

  要:黄精作为我国传统常用的补肾固精中药,主要含有多糖、皂苷和黄酮等成分,具有抗骨质疏松、抗类风湿、抗糖尿病、抗衰老、抗老年痴呆、抗脑血管性疾病、抗精神病、调血脂、免疫调节和治疗不孕不育等作用。通过系统地整理和分析该属植物治疗肾精亏虚相关疾病的本草学、药理作用和物质基础,以期为其功能性药物的研发提供参考。

肾精是生命的本原性物质,主宰人体生长、发育、壮实、生殖、衰老、死亡全过程,具有养骨、充髓、健脑、化血、生气、生成生殖之精及御邪抗病的正气等生理功能。肾精亏虚症所涉及的疾病主要包括骨质疏松症、不孕不育症、阿尔茨海默病、衰老、少精症、贫血症、风湿症,且大部分疾病均是西医中难以攻克的瓶颈问题。随着我国人口老龄化日益严重,肾精亏虚相关疾病逐渐成为我国面临的社会问题。中医药是我国的瑰宝,是中国人民几千年的实践经验总结。针对肾精亏虚症的治疗在传统中医药中主要以“补肾益精”法,从“补肾益精”中药中寻找治疗肾精亏虚症的药物是一条重要的突破口。黄精为我国传统补肾益精中药,属于药食同源,具有延年益寿、去面黑,好颜色,润泽,轻身,不老等功效,自古就被佛家、儒家、道家和养生学家作为修仙、养生食品[1]。现代研究表明该属植物主要含有多糖、皂苷、黄酮[2-4],具有降血糖[5-10]、调血脂[11-14]等活性。课题组前期整理发现该属植物有抗衰老、降血糖、调血脂、抗骨质疏松症等作用[4]。鉴于其传统功用和现代研究证据,笔者通过对该属植物治疗肾精亏虚相关疾病的本草学、现代制剂开发应用、民族医药应用、现代药理和物质基础研究等进行系统的整理和相互佐证分析,以期为该属植物治疗肾精亏虚相关疾病功能性食品或药物的研发提供参考。

1  黄精属植物治肾精亏虚症相关疾病的本草学研究

1.1 肾精亏虚症及其相关疾病的分析

肾精由阴精和阳精2部分物质构成,属于阴的部分肾精即为肾阴,又称元阴、真阴,起滋养濡润的作用,属于阳的肾精即为肾阳,又称元阳、真阳,起温煦蒸化的作用[15]。肾精、肾气、肾阴、肾阳四者的关系为肾精化生肾气,这个过程是通过肾阳蒸化肾阴完成的[15]。肾藏精、主骨生髓,可化精生髓上输于脑,而补充脑髓[16]。若肾虚不能生髓充脑,髓海不足或髓减脑空,神机失用而表现为痴呆、耳鸣、记忆力下降、抑郁、精神病等[16]。若肾精亏虚,则不能温阳化,水湿停滞就会导致肥胖。肾阳肾气不足,人体正气虚弱,风寒湿热痰淤等邪气趁机入侵,导致人体经脉、关节、肌肉、经络阻滞,不通则痛,易得痹症,即类风湿关节炎[17]。肾精为先天之精,受之父母,父母有一部分肾精在肾阳肾气的激发推动下化为生育之精,成为男女生育繁衍后代的根本,若肾精不足,则男子精少(无精虫症)不育,女子不排卵之不孕,导致不育不孕症[18]。人的生长壮老受肾中精气调节,生命活动过程即就是肾中精气肾衰变化的过程,肾精亏虚是导致衰老的原因。有研究表明肾虚至衰可以与现代医学自由基损伤、神经、内分泌、免疫系统功能障碍等多种衰老相呼应[19]。肾精亏虚也易导致机体免疫功能降低,干细胞增殖和功能下降[20]。另外,糖尿病属于中医消渴范畴,首见于《内经》的《灵枢五变》篇“五脏皆柔弱者,善病消瘅,消瘅即为消渴”。明确指出五脏柔弱乃糖尿病发病之根本,五脏之根本在于肾,肾主藏精,肾不藏精,则精华外泄,而引发糖尿病。临床上出现胰岛素抵抗为肾精过度亏虚之表现[21]。综上所述,肾藏精、主生殖、主骨生髓健脑,肾精亏虚易导致的疾病主要与骨、生殖、痴呆、衰老和代谢性疾病有关,主要为骨质疏松症、不孕不育症、痴呆、衰老、少精症、贫血症、风湿、代谢性疾病等。黄精作为补肾益精药物,在我国古代就为养生、保健、延年益寿之品。

1.2  黄精属治疗肾精亏虚相关疾病的历代本草应用分析

黄精属植物治疗肾精亏虚相关疾病最早记载于南朝梁·萧统《文选》收录的《嵇康与山巨源绝交书》:“又闻道士遗言,饵术黄精,令人多寿,意甚信之”。西晋·张华《博物志》记载:“太阳之草黄精,饵之可以长生”,证实了黄精具有延年益寿之功。《神农本草经》记载:“黄精有久服去面黑,好颜色,润泽,轻身,不老”。梁代陶弘景《名医别录》补充黄精还有“补五劳七伤,助筋骨、耐寒暑、润心肺”的功效。北宋《圣济总录》记载:“常服黄精能助气固精、补填丹田、活血驻颜、长生不老”。《神仙芝草经》记载:“黄精宽中益气,使五脏调良,骨髓坚强,其力增倍,多年不老,颜色鲜明,发白更黑,齿落更生”。明代兰茂所著《滇南本草》记载:“黄精,主五劳七伤,助筋骨、益脾胃、开心肺,能辟谷,补虚、添精,服之效矣”。《本草纲目》记载:“黄精补诸虚,止寒热,填精髓,平补气血而润使五脏调良,肌肉充盛,骨髓坚强”。《拾遗》记载:“黄精根如嫩姜,九蒸九曝,可以代粮,又名米脯”。综上所述,黄精属在我国自古就有用于补诸虚,治疗骨质疏松、风湿病、衰老、白发、弱精、少精症等,可为该属植物治疗肾精亏损相关疾病提供了本草证据。

1.3  黄精属植物治疗肾精亏虚相关疾病的方剂应用分析

黄精属植物为多种方剂的主要原料。《寿世保元》记载的“长春不老仙丹”(仙茅、山茱萸、白何首乌、赤何首乌、补骨脂、黄精、大怀生地黄、大怀熟地黄、巨胜子、怀山药、甘枸杞子、天门冬、麦门冬、白茯苓、辽五味子、小茴香、覆盆子、嫩鹿茸、怀牛膝)具有滋肾水、添精髓、壮筋骨、扶元阳、润肌肤、聪耳明目、宁心益智、乌须黑发、固齿牢牙、返老还童、延年益寿、壮阳种子、却病轻身、长生不老等作用。《德生堂方》记载的“大沉香丸”(沉香、木香、丁香、白檀香、胡桃仁、枸杞子、大茴香、小茴香、胡芦巴、全蝎、川山甲、川楝子、木通、肉苁蓉、远志、韭子、莲蕊、川巴戟、干山药、山茱萸、山药、仙灵脾、青皮、白茯苓、牛膝、黄精、天门冬)具有填精补髓的作用。《外科正宗》记载的“先天大造丸”(紫河车、熟地黄、当归、茯苓、人参、枸杞子、菟丝子、肉苁蓉片、黄精、白术、何首乌、川牛膝、仙茅、骨碎补、巴戟天、盐补骨脂、制远志、木香、大青盐、丁香、黑枣)具有补先天,疗虚损之功,外寒侵入初起筋骨疼痛,日久遂成肿痛,并治一切劳伤内损,男妇久不生育。《医统》记载的“斑龙二至百补丸”(鹿角、黄精、枸杞、怀熟地黄、菟丝子、金樱子、天门冬、麦门冬、川牛膝、龙眼肉、楮实子)具有固本保元,生精养血,培复天真,大补虚损,有壮元阳而多子嗣,强健筋骸,美颜色,增延龄算,聪明耳目,玄润髭须等作用。《圣济总录》记载的“二精丸”(黄精、枸杞子)具有助气固精,保镇丹田,活血驻颜,长生不老等作用。《圣惠》记载的“黄精酒”(黄精、天门冬、术、松叶、枸杞根)具有延年补养,发白再黑,齿落更生等作用。《千金》记载的“黄精膏”(黄精)具有脱旧皮,颜色变少,花容有异,鬓发更改,延年不老等作用。《吴仕九方》记载的“滋肾蓉精丸”(黄精、肉苁蓉、制首乌、金樱子、淮山、赤芍、山楂、五味子、佛手)滋肾固本,补益肝肾,活血通络,主治肾虚型糖尿病。综上所述,含该属植物药材的方剂具有治疗肾精亏虚相关疾病的应用。

1.4  黄精属植物治疗肾精亏虚相关疾病的民族药应用分析

本研究通过查阅民族医药文献,目前黄精属植物治疗肾精亏虚相关疾病的药用情况见表1[22],主要涉及10种药用植物,少数民族应用中主要用于风湿、耳鸣、肾虚、精髓內亏、阳痿、遗精、腰腿痛、少年白发、内热消渴、衰弱乏力等症。

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2 黄精属及其制剂治疗肾精亏虚相关疾病的临床应用分析

本研究通过查阅《中国药典》《新药转正标准》《卫生部药品标准中药成方制剂》《国家中成药标准汇编》《卫生部药品标准藏药第一册》《卫生部药品标准蒙药分册》《注册标准》《国家药品标准局颁标准》《国家药监局单页标准》等标准,发现我国目前收载含有黄精的200余种中成药中就有160余种可用于治疗肾精亏虚相关疾病,其功效主要为补肾养阴、生津止渴、补肾壮阳、生精益髓、健脑宁心、补肾填精,强筋壮骨、滋阴壮阳,扶正固本、调经养血、暖宫止带、滋补肝肾、益精健脑、滋补强壮,镇静安神等。代表性成药如“生精片”用于肾阳不足所致腰膝酸软,头晕耳鸣,神疲乏力,男子无精、少精、弱精、精液不液化等症。“补肾丸”用于神衰倦怠,眼花耳聋,阳痿少精。“脑灵素胶囊”用于神经衰弱,健忘失眠,阳萎遗精。“生发丸”用于精血气衰所致须发早白,头发稀疏、干枯。“甜梦胶囊”用于头晕耳鸣,视减听衰,失眠健忘,食欲不振,腰膝酸软。脑灵片用于神经衰弱,健忘失眠,阳萎遗精。“抗衰灵膏”用于头晕眼花,精力衰竭,失眠健忘。“参精止渴丸”用于气阴两亏、内热津伤所致的消渴。渴乐宁胶囊用于气阴两虚所致的消渴病治疗。“复方二精灵”用于治疗老年痴呆。综上所述,以该属植物为原料开发的现代制剂大多具有治疗肾精亏虚相关疾病的功用。

临床药效是检测药物有效性的金标准,为进一步评判该属植物及其制剂对肾精亏虚相关疾病确有疗效,本研究通过查阅PubMed、中国知网、维普、万方等数据库,发现该属植物及其制剂在治疗肾精亏虚引起的相关疾病方面确有临床疗效,结果见表2。其中成药“黄精赞育胶囊”“生精颗粒”“海龙黄精散”“八仙种玉汤”“生精胶囊”具有改善精子活力、精子质量,对特发性畸形精子症、功能性早搏具有治疗作用,降低不良反应。补宫助孕方能显著改善卵巢功能低下患者的临床症状,提高生活质量,调节卵巢功能低下患者的激素水平,增强卵巢功能,有促卵助孕之功。黄精及其方剂对糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病合并高脂血症、糖尿病周围神经病、高脂血症等代谢性疾病具有确切药效,对膝骨关节炎、颈椎病、老年痴呆、抑郁症、缺血性脑血管疾病也有显著疗效。黄精及其制剂在临床上还具有调节人体免疫功能,抗衰老和抗疲劳的药效。综上所述,该属植物及其制剂在临床上确有治疗肾精亏虚相关疾病的药效。

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3 黄精属植物治疗肾精亏虚相关疾病的药理作用与药效物质研究

为进一步探究黄精属治疗肾精亏虚相关疾病的药理作用和主要活性物质,本研究通过系统查阅文献,整理分析该属植物治疗肾精亏虚相关疾病的主要药效和成分,为该属植物治肾精亏虚相关疾病提供现代研究佐证证据。

3.1 抗骨质疏松药效及其成分分析

肾主骨,肾精亏虚易引发骨质疏松症,主要表现为骨微观结构的退化、骨量减少、骨脆性增加,以及易发生骨折。黄精属植物抗骨质疏松作用已有研究证明,叶松庆等[74]研究表明黄精多糖可通过调控骨修复及骨代谢因子进而提高骨质疏松症骨折大鼠生物力学性能及大鼠骨密度;吴平平等[75]研究表明黄精多糖可抑制去卵巢大鼠诱发骨质疏松症模型的骨吸收,进而防止骨质流失,起到防治骨质疏松症的作用;彭小明等[76]研究表明黄精多糖能诱导低密度脂蛋白相关蛋白5基因(low-density lipoprotein receptorrelated protein 5LRP5)敲除小鼠骨髓间充干细胞向成骨细胞分化,通过磷酸化骨髓间充质干细胞(bone marrow derived stroma cellBMSC)内糖原合成酶激酶-3βglycogen synthase kinase-3βGSK-3β)蛋白浓度,导致GSK-3β蛋白失去活性,细胞核内β-链蛋白(β-catenin)浓度增多及提高Tcf/Lef介导的转录活性,促进BMSCs成骨细胞分化;严芳娜等[77]研究表明黄精多糖可通过改善骨微结构、降低骨转换、提高破骨细胞抑制因子(osteoprotegerinOPG)和降低破骨细胞分化因子(receptor activator ofnuclear factor-κB ligandRANKL)蛋白表达;农梦妮等[78]研究表明黄精多糖可促进小鼠骨髓间充干细胞向成骨细胞分化,能上调骨髓间充质干细胞BMSCs β-catenin表达和促进β-catenin核定位,增强β-catenin/TCF的转录活性,激活Wnt/β-catenin信号传导通路促进体外诱导的骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化;曾高峰等[79]研究表明黄精多糖对骨质疏松性骨折大鼠具有降低骨钙素、抗酒石酸酸性磷酸酶阳性表达活性的作用;Du[80]研究表明黄精多糖能抑制RANKL诱导的破骨细胞受体激活剂对脂多糖诱导的骨溶解发挥预防作用;Zong[81]研究表明黄精多糖可促进骨分化过程中BMSC的增殖并增强其生存能力;Zeng[82]研究表明去卵巢大鼠服用黄精多糖可逆转骨质流失并预防骨质疏松。综上所述,该属植物具有抗骨质疏松作用,主要药效物质为黄精多糖,其机制与黄精多糖激活Wnt/β-catenin信号传导通路促进体外诱导的骨髓间充质干细胞向成骨细胞分化,促进骨折愈合作用[74]。该属植物在传统应用中就有治疗“助筋骨,骨髓坚强”等功用,现代药效和化学研究也进一步阐明该属植物确实存在相关药效成分。

3.2  抗类风湿性疾病药效和成分分析

黄精属植物抗类风湿性疾病尚未见报道,但其制剂的应用已有研究。王金杰等[83]研究表明黄精制剂能缓解膝关节疼痛及提高关节活动度,减少膝关节骨性关节炎患者血清中白细胞介素-1interleukin-1IL-1)、IL-33及基质金属蛋白酶-13human matrix metalloproteinase 13MMP-13)的含量,有效抑制炎症反应;袭杜鹃[84]研究表明中医处方中配伍黄精一药治疗类风湿性关节炎效果良好,证明黄精具有抗类风湿性疾病的作用。综上所述,该属植物在传统应用中具有“除风湿”的功效,而在临床应用也已证明确有除风湿的作用,但是针对该属植物除风湿功用的现代证据有必要进一步深入研究。

3.3 抗糖尿病药效及其成分分析

黄精属植物抗糖尿病作用已有文献研究。Wang[85]研究表明黄精多糖能促进外周组织糖原形成,促进葡萄糖消耗;Yan[86]研究表明滇黄精多糖和总皂苷可通过口服对肠道微生物群起调节作用来预防2型糖尿病;Lu[5]研究表明滇黄精总皂苷可以促进外周组织糖原形成,促进葡萄糖利用;江贤敏[87]研究表明多花黄精P. cyrtonema Hua多糖能促L细胞分泌GLP-1发挥降糖作用;Naidu[88]研究表明轮叶黄精P. verticillatum (Linn.) All.根茎中的甾体皂苷化合物diosgenin可通过调节血浆和组织中脂质分布代谢失调作用来降低胰岛素耐受性,从而达到降血糖作用;Song[89]研究表明滇黄精 P. kingianum Coll. et Hemsl.根茎中甾体皂苷化合物人参皂苷Rb1可通过抑制11β-HSD1,提高胰岛素敏感性;Guo[90]研究表明点花黄精P. punctatum Royle ex Kunth根茎中甾体皂苷化合物Protodioscin具有缓解糖尿病患者高血糖和高血脂症;Zhang[8]研究表明玉竹P. odoratum (Mill.) Druce根茎中黄酮类化合物(±)-5,7-dihydroxy-6, 8-dimethyl-3-(2-hydroxy-4-metho xybenzyl) chroman-4-one(E)-5,7-dihydroxy-6,8-dimethyl-3-(4-hydroxybenzylidene) chroman-4-one4-Demethylleucomin 7-O-β-D– glucopyranoside、异黄酮类鸢尾苷和5,4′-dihydroxy- 7-methoxy-6-methylflavane3T3-L1脂肪细胞胰岛素具有明显的增敏作用,可作为潜在的胰岛素增敏剂;Lin[91]研究表明玉竹根茎中高异黄酮类化合物4,5,7-trihydroxy-6,8-dimethylhomoisoflavanone4,5,7-三羟基-6-甲基-8-甲氧基高异黄烷酮可作为高血糖药物作用受体(peroxisome proliferator-activated receptor-γPPARγ)的激动剂;Dong[7]研究表明玉竹根茎中高异黄酮类化合物4,5,7-trihydroxy-6,8-dimethylhomoisoflavanone4, 5, 7-三羟基-6-甲基8-甲氧基高异黄烷酮和4′,7-二羟基-8-甲氧基-6-甲基高异黄酮具有抑制糖尿病大鼠糖基化终产物(AEG)形成的活性,发挥降糖作用;公惠玲等[92]研究表明黄精多糖能够降低糖尿病大鼠的血糖,提高胰岛素表达。综上所述,黄精属植物具有抗糖尿病的药效,主要药效成分为多糖、黄酮和皂苷,目前均从总提物中分离纯化得到活性均一多糖和单体化合物,对后续开发具有很好的研究价值。该属植物在传统应用中记载具有“消渴”的功效,即治疗糖尿病,现代药理和化学研究阐明该属植物确实具有治疗“消渴”的药效成分,为该属植物治疗“消渴”症提供现代研究依据。

3.4  调血脂药效及其成分分析

研究表明黄精属植物具有调血脂作用,赵宏丽等[93]表明黄精多糖能够降低糖尿病大鼠血脂,减轻肝细胞脂肪变性,其作用机制可能与降低胆固醇调节元件结合蛋白-1csterol-regulatory element bindingproteins-1cSREBP-1c)和SCD-1蛋白表达有关[93]Ko[94]表明黄精乙醇提取物能调节小鼠前脂肪细胞(3T3-L1)中与脂肪形成和脂肪酸氧化有关的基因表达,增强调节C2-C12心肌细胞能量稳态的基因表达,通过sirtuin-1和过氧化物酶体增殖物激活受体γcoactivator-1α途径改善肥胖状况;Yang[95]表明黄精多糖能减少泡沫细胞数量和内皮细胞损伤,具有调血脂活性;陈瑶等[96]表明黄精多糖能够有效降低大鼠的总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及动脉粥样硬化指数,通过减少脂肪细胞TNF-α分泌,修复受损的胰岛素信号通路来改善糖脂代谢紊乱;王艳芳[97]表明滇黄精多糖能够激活PPARγ促进脂肪细胞分化,减小细胞体积,缓解肝细胞脂肪变性,提高脂肪因子,改善肠道菌群组成,促进肠上皮细胞修复,降低肠道通透性,抑制TLR4/NF-κB信号通路,改善机体脂代谢紊乱;孔瑕等[98]表明黄精多糖能降低血清中总胆固醇(total cholesterolTC)、甘油三酯(triglycerideTG)、低密度脂蛋白(low-density lipoproteinLDL-C)的含量,升高血清中高密度脂蛋白胆固醇(high density lipid-cholesterolHDL-C)的含量,上调肝脏中过氧化物酶体增殖物激活受体αperoxisome proliferators activatorreceptors alphaPPAR-α)、PPAR-β mRNA蛋白表达量,下调肝脏中PPARγSREBP-1cIL-6TNF-α mRNA和蛋白表达量,具有防治高脂血症功效。综上所述,该属植物具有调血脂的作用,主要药效物质为多糖,降糖机制可能与降低SREBP-1cSCD-1蛋白表达、激活受体γcoactivator-1α途径、激活PPARγ促进脂肪细胞分化、抑制TLR4/NFκB信号通路、上调肝脏中PPARαPPARβ mRNA和蛋白表达量,下调肝脏中PPARγSREBP-1cIL-6TNF-α mRNA和蛋白表达量等有关。该属植物在传统应用中记载具有治疗“肾虚型肥证”等症,本研究通过对该属植物调血脂药效和化学的整理分析进一步阐明该属植物确有治疗肥证的功用成分。

3.5  抗衰老药效和成分分析

衰老是人体组织、器官出现功能上退行性变化的过程,受人体精气调节。有研究表明黄精属植物具有抗衰老的作用,薛春苗等[99]表明黄精多糖有明显的滋阴作用,可通过对阴虚模型小鼠发挥抗氧化作用而延缓衰老。Wang[100]表明玉竹根茎中高异黄酮化合物4,5,7-三羟基-6甲基-8-甲氧基高异黄烷酮和3-(4-hydroxyl-benzyl)-5,7- dihydroxy-6-methyl-chroman-4-one具有清除DPPH自由基作用,进而发挥抗氧化作用;Zhou[101]表明玉竹根茎中高异黄酮化合物(3R)-5,7-dihydroxy-8-methyl-3-(2,4,-dihydroxybenzyl)-chroman-4-one(3R)-5,7-dihydroxy-8-methyl-3-(4- hydroxybenzyl)-chroman-4-one(3R)-5,7-dihydroxy-3- (2-hydroxy-4-methoxybenzyl)-chroman-4-one(3R)- 5,7-dihydroxy-3-(4-O-hydrxybenzyl)-chroman-4-one(3R)-5,7-dihydroxy8-methoxy-3-(2′-hydroxy-4′-meth-ox-benzyl)-chroman-4-one具有清除DPPH自由清除率活性,发挥抗氧化作用;王玉勤等[102]表明黄精多糖能明显降低大鼠血清、骨骼肌丙二醛(malondialdehydeMDA)含量,提高大鼠血清内源性超氧化物歧化酶(superoxide dismutaseSOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidaseGSH-Px)活性及骨骼肌内源性SOD活性,提高机体抗氧化能力,有助于机体抗损伤、抗衰老。王爱梅等[103]表明黄精能有效提高衰老小鼠脑组织中SODGSH-PxNa+, K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性,降低MDA含量,有明显抗衰老作用。综上所述,该属植物确有抗衰老的药效,主要药效物质为黄酮,目前已经分离纯化得到活性单体化合物,其机制与清除自由基有关,其次为总多糖,机制与降低体内丙二醛含量,提高体内超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等发挥抗衰老作用。该属植物在传统应用中就有“去颜色、润泽、养生、轻身、不老、保健、延年益寿”等功用,本研究通过对该属植物抗衰老药效和化学成分整理分析,进一步阐明该属植物确存在抗衰老药效成分。

3.6 免疫调节药效和成分分析

免疫体系是机体最重要的疾病防御屏障,研究表明黄精属植物具有免疫调节的作用。刘娜等[104]表明黄精多糖能够提高细胞吞噬能力,增强免疫调节活性,其机制是通过调节P38 MAPKmitogen-activated protein kinasesNF-κBnuclear factor kappa beta信号通路来实现;付玉等[105]表明黄精多糖能抑制人体外周血淋巴细胞凋亡,作用机制可能与其调控凋亡相关蛋白Bcl-2BaxFas表达水平有关;顾晓龙等[106]表明黄精具有免疫调节作用,能使免疫功能低下模型小鼠的免疫机能恢复到正常水平;华岩等[107]表明黄精多糖能抑制大强度运动导致的血中CK含量升高,并升高CD3CD4CD8CD4/CD8IgGIgAIgM含量,延缓运动疲劳发生,提升机体体液免疫和细胞免疫功能;龙婷婷[108]表明黄精多糖能抑制LLC荷瘤小鼠体内瘤体生长,提高免疫器官指数、CD4/CD8T淋巴细胞比例以及血清中NO和细胞因子水平。综上所述,该属植物具有免疫调节功效,主要药效物质为多糖,其机制主要与调节P38 MAPKNF-κB信号通路、调控凋亡相关蛋白Bcl-2BaxFas表达水平等有关。该属植物在传统应用有用于“补诸虚”,而“虚症”的临床表现在于免疫功能下降,本研究通过文献论证表明该属植确存在“补虚”功效成分。

3.7 治疗不孕不育症药效和成分分析

肾藏精,主生殖,不孕不育症与肾精亏虚有关。李迪民等[109]研究表明黄精炮制前后多糖有增加胸腺、脾脏的重量和未成年雄性小鼠睾丸和前列腺-贮精囊的重量;杨孜生[110]研究表明黄精水提液能够有效改善睾丸组织结构和生理功能,其作用机制与调节TXNIP-NLRP3-Casepase-1Cyt-c- Caspase-9-Caspase-3信号通路的传导有关;王德胜等[111]表明强精煎和黄精赞育胶囊均能上调C-kit蛋白表达,促进精原细胞分化,促进精子发生,改善生精障碍,上调囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)表达,调控精子发生,调节精子获能,提高受精能力;宾彬等[112]研究表明“强精煎”可修复生精上皮损伤,提高Na, KATPaseCa2ATPase活性,改善精子浓度、活率及生精功能。综上所述,黄精属植物具有治疗不孕不育症的作用,特别是男性弱精、少精症,主要活性物质为总多糖,其机制可能与调节TXNIP-NLRP3-Casepase-1Cyt-c-Caspase-9- Caspase-3信号通路、上调C-kit蛋白表达、上调了CFTR蛋白表达等因素有关,该属植物在传统应用中就用于治疗“男妇久不生育、壮阳、添精”,本研究通过对该属植物治疗不孕不育症的药效和活性成分分析,进一步阐明该属植物确实存在治疗男妇“不生育、壮阳、添精”等功用物质。

3.8 抗阿尔茨海默病Alzheimer’s diseaseAD药效和成分分析

肾主骨,生髓,通脑。黄精属植物作为传统常用的补肾固精中药,已有研究表明该属植物具有抗老年痴呆作用。AD属于肾精亏虚相关疾病,常发生在老年阶段,主要临床表现为进行性记忆力减退、认知功能下降、语言功能缺失等。徐玲玲[113]表明“复方二精灵多糖”具有抗AD作用,可显著提高B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)蛋白表达量,减少Bax蛋白表达量,抑制Caspase-3蛋白降解,减少N甲基D天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptorNMDA)激发的内向电流,减少细胞内Ca2超载,保护海马神经元,提高记忆力,发挥预防阿尔茨海默病作用;陆连第等[114]表明黄精多糖能促进血管性痴呆模型大鼠学习、记忆能力的恢复;唐伟等[115]表明黄精多糖可改善慢性脑缺血大鼠学习记忆能力,减轻大脑超微结构损伤;王威等[116]表明黄精多糖可改善慢性脑缺血大鼠的一般行为学评价及组织学变化,改善慢性脑缺血大鼠神经元结构,降低前额皮质和海马区Aβ1-42的蛋白表达有关;未小明等[117]研究表明黄精可以明显改善AD模型大鼠的空间学习记忆能力,其作用机制可能与调节α7烟碱乙酰胆碱受体(α7 nicotinic acetylcholinereceptorsα7 nAChR)表达有关;黄芳等[118]研究表明黄精多糖能明显降低大鼠迷宫测试中的错误次数,显著提高大鼠学习和记忆能力;杨文明等[119]研究表明黄精对小鼠学习记忆有明显的易化作用,提高ChAT活性,增加小鼠大脑皮层和海马内乙酰胆碱的含量,是黄精易化学习记忆功能的主要机制;张峰等[120]研究表明黄精多糖对东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍具有改善作用;马凤巧[121]表明黄精能抑制海马组织Caspase-3的表达,改善海马CA1区神经元的退行性变化,AD大鼠学习记忆能力有提高作用;耿甄彦等[122]研究表明黄精皂苷能够纠正抑郁症小鼠行为学变化,并且能够提高脑内去甲肾上腺素(norepinephrine)、多巴胺(dopamineDA)、5-羟色胺5-hydroxytryptamine, 5-HT)的含量。综上所述,黄精属植物确有抗老年痴呆的作用,主要的活性物质为总多糖,其次为总皂苷。其机制可能与提高Bcl-2蛋白表达量,减少BaxBcl-2-Associated X protein)蛋白表达量,降低前额皮质和海马区β淀粉样蛋白1-42片段(amyloid beta 42 peptide1-42)蛋白表达,调节α7nAChR表达,提高ChAT活性增加小鼠大脑皮层和海马内乙酰胆碱的含量,抑制海马组织Caspase-3的表达,改善海马CA1区神经元的退行等因素有关。该属植物在传统应用中就用于“填精髓,平补气血而润”,通过上述分析证明了该属植物确有填精醒脑功用成分。

3.9 抗脑血管性疾病药效和成分分析

肾主骨,生髓,通脑。脑血管性疾病与肾精亏虚也存在关系。陈娟等[123]研究表明黄精多糖具有明显改善帕金森大鼠行为的作用,机制可能与黄精多糖上调PPAR-γ表达相关,进而抑制炎症反应和细胞凋亡,促进多巴胺神经元的再生;李微等[124]表明滇黄精可减轻全脑缺血/再灌注损伤,其机制与降低氧自由基水平有关;周志军等[125]研究表明“黄精丸”对大鼠大脑缺血再灌注诱导的氧自由基、脂质过氧化、各种炎性因子损伤具有良好的保护作用;叶云等[126]研究表明黄精多糖可通过降低缺血再灌注后脑组织NO含量和减少神经细胞凋亡而发挥脑保护作用。综上所述,黄精属植物确有抗脑血管性疾病作用,主要药效物质为总多糖,其机制可能与上调PPARγ表达、降低氧自由基、脂质过氧化、各种炎性因子损伤等因素有关。

3.10 抗精神病药效和成分分析

神经精神疾病属于肾精亏虚证范畴。陈辰[127]研究表明黄精多糖可以改善慢性应激抑郁模型小鼠的抑郁样行为,提高抑郁模型小鼠脑内单胺类神经递质(5-HTDA)含量及降低抑郁模型小鼠血清中IL-2水平。胡婷婷等[128]表明“黄精颗粒”联合氟西治疗抑郁症,不但可以增强后者的抗抑郁疗效,还可以减轻不良反应。黄莺等[129]研究表明黄精结合米氮平治疗老年脑梗死后抑郁症患者的临床疗效明显优于单纯应用米氮平,并能够减轻不良反应。王君明等[130]研究表明黄精水提物、乙醇提取物可使小鼠在强迫游泳实验(forcedswimtestFST)及悬尾实验(tailsus- pensiontestTST的不动时间显著性缩短;魏浩洁等[131]研究表明黄精皂苷对慢性应激抑郁大鼠的行为学有改善作用,通过调节5-HT1AR/ cAMP/PKA/CREB信号通路发挥抗抑郁作用;黄莺[132]表明黄精皂苷可改善CUMS抑郁大鼠行为学,升高CUMS抑郁大鼠血清中ZnMnMg水平,降低Cu水平,并且提高Zn/Cu比值,提高CUMS抑郁大鼠血清中5-HT水平;徐维平等[133]研究表明黄精总皂苷能增强慢性应激抑郁模型大鼠的免疫功能;祝凌丽等[134]研究表明黄精总皂苷可以改善慢性应激抑郁模型大鼠的抑郁样行为,有效地抑制海马细胞表达BDNFTrkB低,病理改变明显减轻,通过抑制BDNFTrkB降低,从而减轻应激造成的细胞损伤;耿甄彦等[135]研究表明黄精皂苷能够纠正抑郁症小鼠行为学变化,提高脑内NEDA5-HT含量。综上所述,黄精属植物确有抗精神病作用,主要活性物质为总皂苷和总多糖,其总多糖抗精神病机制可能与提高5-HTDA含量,降低IL-2水平等因素有关。总皂苷抗精神病机制可能与调节5-HT1AR/cAMP/PKA/CREB信号通路,升高CUMS抑郁大鼠血清中ZnMnMg离子水平,降低Cu水平,抑制海马细胞表达BDNFTrkB降低,提高脑内NEDA5-HT含量等因素有关。

4 结语与展望

随着我国人口老龄化日益严重和二胎政策开放,肾精亏虚相关疾病已成我国面临的一个社会问题。黄精属植物为“补肾益精”中药,在传统应用中就常被用于养生、保健、延年益寿,被道家作为修仙之用。笔者通过对该属植物治疗肾精亏虚相关疾病的本草应用、方剂应用、成药开发应用、民族药应用、临床应用、现代药理和物质基础进行系统的整理和相互佐证分析,结果发现该属植物在本草记载中就有用于“助筋骨、添精、补虚、去面黑,好颜色,润泽,轻身、补五劳七伤、润心肺、助气固精、补填丹田、活血驻颜、长生不老”等功效,并以该属植物为原料开发了许多相关的方剂和成药,而且该属植物及其制剂在治疗肾亏虚相关疾病已应用于临床,确有临床药效。现代药理和化学研究分析表明该属植物具有抗骨质疏松、抗类风湿性疾病、调血脂、降血糖、抗衰老、免疫调节、治疗不孕不育、老年痴呆、脑血管性疾病、精神病等作用,主要活性物质为多糖、皂苷和黄酮,进一步证实该属植物存在治疗肾精亏虚相关疾病药效成分。其中黄酮是抗衰老的主要成分,目前已分离纯化得到单体,皂苷是降血糖、调血脂和抗精神病的活性物质,在降血糖中已分离得到单体,但在调血脂和抗精神病中主要为总皂苷,有必要进一步研究。多糖是抗老年痴呆、抗脑血管性疾病、抗精神病药、治疗不孕不育症、免疫调节、抗衰老、调血脂、抗糖尿病、抗骨质疏松等疾病的主要药效物质,目前其研究主要集中于总多糖,尚未见均一多糖相关药效研究,前期课题组研究发现目前已从该属植物中分离纯化得到20余种均一多糖[136],有必要进一步研究。本研究对该属植物治疗肾精亏虚相关疾病进行系统的整理和分析,为后期该属植物抗肾精亏虚相关疾病功能性食品的开发奠定基础。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献(略)

来  源:陶爱恩,赵飞亚,钱金栿,段宝忠,夏从龙.黄精属植物治疗肾精亏虚相关疾病的本草学和药理作用与药效物质研究进展 [J]. 中草药, 2021, 52(5): 1536-1548 .

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